Science：乳腺癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体需要强大的免疫加成来对抗病毒接种，但免疫加成也必须控制这种加成的强度，以免对健康组织造成伤害。在依然10年里，美国科学界Randolph Noelle教授制作组仍然见到了许多被免疫加成用来“缓和”免疫加成的原子。不过，尽管这些被引述为“胜功能性起始平衡位点”的原子一般来说是益处的，都能通过平衡T细胞核对自身抗病毒原的免疫加成来约束免疫的蓬勃发展，但它们也但会像“刹车”一样约束免疫加成对肝细胞核的反击。VISTA就是这类胜功能性起始平衡位点当中的一种, 在胃癌低剂量当中起着关键性。

VISTA全引述为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与当今世界被见到的其它在活化的T淋巴细胞核上表达的胜功能性起始平衡位点不同，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞核上表达的抑制功能性所致体。之前所已有证据指出，敲除VISTA遗传基因但会大大升至T细胞核介导的抗病毒体质。

在1年初17日最新发表于Science杂志上的一项科学研究当中，Noelle教授制作组进一步调查了VISTA在维持naïve T细胞核心碎和环境温度上都的机能[1]。

科学研究见到，VISTA的遗传基因有缺陷但会随之而来naïve T细胞核亚群的重新分布：心碎（不社会活动）亚群显着减少，记忆样诱导T细胞核亚群减少。在缺失固有VISTA表达的情况下，naïve T细胞核在表观遗传基因和转录水辰展现出为但会对T细胞核所致体和细胞核位点刺激产生更强的鼓动。VISTA遗传基因有缺陷或用血清抑制VISTA但会随之而来抗病毒原特异功能性T细胞核显着逐次以及环境温度功能性降低。不过，在增生条件下，VISTA在抗病毒原特异功能性T细胞核上的表达降低，其约束 naïve T细胞核鼓动的能力但会消失。科学科学界们认为，这些见到指出，VISTA是naïve T细胞核一个独特的胜功能性起始所致体。

Noelle教授表示，VISTA或许是平衡胃癌和自身细菌功能性传染病当中免疫加成一个有价值的抗病毒病毒。就像其它胜功能性起始平衡位点一样，在胃癌当中抑制VISTA或许但会增强寄生虫产生抗病毒特异功能性免疫加成的能力。

事实上，迄今所，已有类似物VISTA的药物进入临床科学研究之前，如CA-170。

CA-170是一款依赖功能性类似物PD-L1和VISTA的口服小原子双重拮抗病毒剂。根据其开发新商之一Curis其网站介绍，VISTA与PD-L1具有相似的结构，两者都是T细胞核机能的有效抑制位点。之前所已有动物科学研究指出，PD-1/PD-L1耦合以及VISTA的合组抑制可有所改善某些三维当中的抗病毒加成[2]。临床前所数据看出，CA-170在多种三维当中展现出出了类似PD-1或VISTA血清的抗病毒作用，且法医学科学研究表明其是安全的。

2年初6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机科学研究，在约240则有非粒状非小细胞核肠胃癌(nsNSCLC)病症当中评估CA-170合组放化疗的。往年，Aurigene曾在EMSO上发表CA-170病人多种形式（都有nsNSCLC）病症的IIa期“草席科学研究”的临床数据。科学研究结果看出，与各种PD -1/PD-L1血清相比，CA-170在nsNSCLC病症当中看出出了良好的安全功能性和理论上。数据赞成CA-170有或许成为nsNSCLC的病人可选择。

除了小原子CA-170，Curis还在当年1年初从ImmuNext的公司取得了开发新和商品化用于胃癌病人的VISTA血清的独家全球功能性权利，都有ImmuNext的领先化合物CI-8993（之前所为JNJ-61610588）——一款处于临床之前的VISTA单抗病毒。

CI-8993原本由ImmuNext和Janssen合作开发新。2016年，Janssen触发了CI-8993的临床科学研究，在Ia期试验当中评估其病人后期实体瘤的安全功能性、药代动力学和药效学。科学研究招募了12则有病症，其当中1则有病症出现了与细胞核位点释放综合征具体的剂量约束过敏反应。之前所，Janssen可选择结束科学研究，ImmuNext重新取得了对CI-8993的控制权。根据最新的协商，Curis蓝图在2020年重新触发CI-8993的Ia/Ib期科学研究。

VISTA也被引述为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3年初由Noelle教授制作组见到。发表于Journal of Experimental Medicine杂志上的文章揭示，VISTA是胜平衡T细胞核加成的一种新型免疫平衡原子，或许在免疫的蓬勃发展以及胃癌免疫监视当中展现出着作用[3]。同月7年初，耶鲁大学陈列室辰系主任制作组在The Journal of Immunology杂志上发表的一项科学研究引述，他们见到了PD-1H（之前所被断定也就是VISTA），且断定，PD-1H在小鼠多种组织（都有肝脏、心脏、大脑、肠胃、肌肉、肾脏、睾丸等）当中以及造血细胞核微小广泛表达[4]。

此后，年底有与VISTA（PD-1H）具体的科学研究发表。两三年前所，思坦维在开发新PD-1血清的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫平衡原子，并触发具体血清的制造。然而，由于之前所仍然未有鉴定出VISTA（PD-1H）的羰基或所致体，针对该抗病毒病毒的药物制造工作所致到了一定的阻碍。不过，近两年，科学界们引述了一些具体重大突破。则有如，2018年9年初，来自RCompanyD Systems的公司的科学研究人员率先引述了VISTA（PD-1H）的羰基——VSIG‐3，且断定VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路抑制生物T细胞核机能[5]。而2019年10年初，来自BMS的制作组在一篇Nature文章当中揭示，VISTA（PD-1H）在酸功能性pH条件下（如微环境当中一样）依赖功能性地参与和抑制T细胞核，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基介导其与粘附和共抑制所致体（adhesion and co-inhibitory receptor）P可选择素糖蛋白羰基-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。科学研究还断定，在酸功能性环境下依赖功能性抑制VISTA(PD-1H)- PSGL-1耦合的血清所能在体内逆转VISTA介导的低剂量[6]。

除了这些见到，陈列室辰系主任及其合写当年1年初在PNAS杂志上发表了一项重要成果，揭示了生物VISTA(PD-1H)胞外域硼（分辨率1.9 Å），并重点科学研究了VISTA(PD-1H)特征结构对其机能的贡献，这些见到对以前的药物制造具有重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该但会越来越所致关注，且是一个有意思的抗病毒病毒。前所期科学研究看出，类似物VISTA（PD-1H）的血清结合底物不同或许但会带来显然相反的两种结果，一种是诱导VISTA（PD-1H）抑制免疫加成，另一种是抑制VISTA（PD-1H）诱导免疫加成。对VISTA（PD-1H）羰基或所致体的认识越来越模糊将有利于后续的药物制造。无论如何该抗病毒病毒最终能必须成药，要有所不同能否筛选出“有用的血清”。尽管迄今所这一领域还有很多未有知，但由于VISTA（PD-1H）血清为了将病人自身细菌功能性传染病的潜力（补充：陈列室辰系主任制作组2019年12年初发表在Science Translational Medicine上的一篇科学研究见到，给疾患三维小鼠针头PD-1H激动功能性血清后，小鼠不仅中风时间延迟，皮肤传染病也力图缓和[8]），也有抗病毒的渴望，因此，是一个值得继续探险和跟进的抗病毒病毒。

具体文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（相关联：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（相关联：Science）

3# 涎腺腺样绒毛功能性癌当中cyclin+D1、p27、Ki67表达的科学研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（相关联：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（相关联：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（相关联：ImmuNext）

7# 陈列室辰制作组枪弹两文引述PD-1H低剂量通路在免疫病当中的作用